Vinpocetyna rewolucjonizuje leczenie przewlekłej choroby nerek

Czy Vinpocetyna rewolucjonizuje leczenie CKD?

Nowe badania opublikowane w renomowanym czasopiśmie naukowym rzucają światło na potencjalne zastosowanie Vinpocetyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek (CKD). Naukowcy odkryli, że ten dobrze znany inhibitor fosfodiesterazy typu 1 (PDE1) może skutecznie hamować rozwój zwłóknienia śródmiąższowo-kanalikowego (TIF) – nieodwracalnego etapu wszystkich postępujących form CKD, który przyspiesza progresję choroby w kierunku niewydolności nerek.

Tubulointerstitial fibrosis (TIF) stanowi złożony proces charakteryzujący się utratą komórek miąższu nerkowego i ich zastąpieniem przez nadmierne złogi macierzy pozakomórkowej. Kluczową rolę w tym procesie odgrywają uszkodzone komórki nabłonkowe kanalików nerkowych (TECs), które przechodzą transformację nabłonkowo-mezenchymalną (EMT), tracąc cechy nabłonkowe i nabywając mezenchymalne. “Nasze badania wyraźnie pokazują, że EMT stanowi jeden z fundamentalnych mechanizmów prowadzących do nieodwracalnych zmian w strukturze nerek w przebiegu CKD” – wskazują autorzy badania.

Czy molekularne sygnały definiują progresję TIF?

Badacze wykazali, że szlak sygnałowy Wnt/β-katenina, który w zdrowych nerkach pozostaje nieaktywny, ulega nadmiernej aktywacji podczas uszkodzenia nerek. Po związaniu ligandów Wnt z ich receptorami, dochodzi do defosforylacji β-kateniny, jej przemieszczenia do jądra komórkowego i inicjacji transkrypcji genów docelowych. Szlak ten przyciągnął uwagę naukowców ze względu na jego udział w fibrozie indukowanej przez EMT w licznych narządach, w tym w nerkach.

W badaniu szczególną uwagę poświęcono białku Klotho, które obficie występuje w nabłonku kanalików nerkowych i jest hamowane w chorobach nerek, w tym w TIF. Wcześniejsze badania wykazały, że zwiększona ekspresja lub suplementacja Klotho łagodzi objawy w modelach zwłóknienia nerek. Co ciekawe, promotor Klotho, z licznymi miejscami CpG, podlega metylacji przez enzymy DNA metylotransferazy (DNMTs), co stanowi jeden z molekularnych mechanizmów epigenetycznych prowadzących do zahamowania ekspresji genów bez zmiany ich sekwencji nukleotydowej. W ssakach DNMT-1 jest dominującym enzymem dla utrzymania metylotransferazy i jednym z przekaźników sygnału i aktywatorów szlaku transkrypcji 3 (STAT3).

Czy Vinpocetyna wykazuje korzystne efekty w modelu CKD?

Vinpocetyna (Vinpo), inhibitor fosfodiesterazy typu 1 (PDE1), jest klinicznie zalecana w leczeniu różnych zaburzeń naczyniowo-mózgowych bez znaczących skutków ubocznych. Posiada szerokie spektrum właściwości, w tym przeciwzapalne, przeciwfibrotyczne i anty-STAT3. Wcześniejsze badania wykazały zdolność Vinpocetyny do poprawy funkcji nerek w modelach ostrego uszkodzenia nerek. Ponadto, wykazano, że Vinpocetyna łagodzi uszkodzenia podocytów w nefropatii cukrzycowej. Chociaż Vinpocetyna ma pewne korzystne efekty na nerki, jej znaczenie w odniesieniu do TIF pozostawało niejasne.

Aby zbadać potencjalne korzyści Vinpocetyny w leczeniu CKD, naukowcy przeprowadzili badanie na szczurach Wistar z CKD indukowaną adeniną. W eksperymencie podzielono szczury na trzy grupy: kontrolną, grupę z CKD indukowaną adeniną (300 mg/kg masy ciała, dwa razy w tygodniu) oraz grupę otrzymującą zarówno adeninę, jak i Vinpocetynę w dawce 20 mg/kg masy ciała dziennie przez 4 tygodnie. Po zakończeniu eksperymentu oceniono funkcję nerek, parametry biochemiczne, ekspresję genów i białek oraz zmiany histopatologiczne.

Wyniki były niezwykle obiecujące. Szczury otrzymujące Vinpocetynę wykazały znaczącą poprawę funkcji nerek, co potwierdziło obniżenie poziomów mocznika i kreatyniny w surowicy oraz redukcja ekspresji mRNA KIM-1 (markera uszkodzenia kanalików nerkowych). Badanie histopatologiczne ujawniło, że Vinpocetyna zmniejsza obszary zwłóknienia śródmiąższowego, chroni przed atrofią kłębuszków nerkowych i degeneracją nabłonka kanalików.

Badacze wykazali również, że adenina znacząco podwyższała poziomy cytokin prozapalnych TNF-α i IL-6 w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną. Podawanie Vinpocetyny przez 4 tygodnie istotnie zmniejszyło poziom IL-6, choć nie zaobserwowano statystycznie istotnych zmian w poziomie TNF-α. Ta obserwacja potwierdza przeciwzapalne właściwości Vinpocetyny, które mogą przyczyniać się do jej działania ochronnego w nerkach.

Szczególnie interesujący jest wpływ Vinpocetyny na proces EMT. Barwienie trichromem Massona wykazało, że w grupie kontrolnej występowało minimalne zabarwienie zielono-niebieskie włókien kolagenowych, podczas gdy w modelu adeninowym zaobserwowano obfite złogi kolagenu w tkance okołokłębuszkowej i otaczającej kanaliki nerkowe. Leczenie Vinpocetyną znacząco zmniejszyło te zmiany. Lek skutecznie zwiększał ekspresję E-kadheryny (marker nabłonkowy), jednocześnie zmniejszając ekspresję vimentyny i fibronektyny (markery mezenchymalne). “Nasze badanie po raz pierwszy dokumentuje zdolność Vinpocetyny do hamowania procesu EMT w nerkach, co może stanowić kluczowy mechanizm jej działania przeciwfibrotycznego” – podkreślają autorzy.

Czy Vinpocetyna przywraca równowagę molekularną w nerkach?

Co więcej, Vinpocetyna wykazała zdolność do modulowania zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G2/M, który jest bezpośrednio związany z procesem fibrozy. Zawartość Ki67 i ekspresja mRNA P21 w tkance nerkowej były znacząco podwyższone u szczurów otrzymujących adeninę w porównaniu z grupą kontrolną. Czterotygodniowa terapia Vinpocetyną skutecznie zmniejszała te parametry, co sugeruje, że Vinpocetyna łagodzi włóknienie nerek poprzez hamowanie EMT i zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G2/M związanego z EMT.

Mechanizm działania Vinpocetyny okazał się wielokierunkowy. Po podaniu adeniny, szlak β-kateniny uległ reaktywacji, co potwierdzono silnym błonowym i cytoplazmatycznym barwieniem β-kateniny w dużej liczbie komórek nabłonka kanalików nerkowych. Leczenie Vinpocetyną znacząco zmniejszyło ekspresję β-kateniny. Ponadto, tkanka nerkowa pobrana od szczurów z CKD indukowaną adeniną wykazała znaczącą nadekspresję genów Snail-1 i MMP-7 w porównaniu z grupą kontrolną. Leczenie Vinpocetyną przez 4 tygodnie istotnie zmniejszyło zmiany wywołane adeniną w ekspresji Snail-1 i MMP-7.

Naukowcy wykazali również, że ekspresja białka Klotho w nerkach szczurów otrzymujących adeninę była znacząco obniżona w porównaniu z grupą kontrolną. Z drugiej strony, leczenie szczurów otrzymujących adeninę Vinpocetyną znacząco zwiększyło ekspresję białka Klotho w nerkach. Jednocześnie, nerki szczurów leczonych adeniną wykazały znaczącą nadekspresję białka DNMT1 w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy codzienne doustne podawanie Vinpocetyny przez 4 tygodnie znacząco zmniejszyło ilość białka DNMT1 w nerkach. Co istotne, ekspresja białka DNMT1 w nerkach wykazała silną negatywną korelację z ekspresją białka Klotho (r = -0,932, p < 0,001).

Czy modulacja epigenetyczna otwiera nowe cele terapeutyczne?

Jakie znaczenie kliniczne mają te odkrycia? Zwłóknienie śródmiąższowo-kanalikowe stanowi wspólną ścieżkę prowadzącą do niewydolności nerek w różnych nefropatiach. Znalezienie skutecznej terapii hamującej ten proces mogłoby znacząco wpłynąć na leczenie pacjentów z CKD. Vinpocetyna, jako lek już stosowany klinicznie w innych wskazaniach i charakteryzujący się dobrym profilem bezpieczeństwa, wydaje się być obiecującym kandydatem do badań klinicznych w tej grupie pacjentów.

Czy epigenetyczna modulacja ekspresji Klotho może stać się nowym celem terapeutycznym w leczeniu CKD? Wyniki badania sugerują, że tak. Inhibitory DNMT1, takie jak Vinpocetyna, mogą przywracać ekspresję Klotho i tym samym hamować procesy fibrotyczne w nerkach. Jest to szczególnie istotne w kontekście poszukiwania nowych strategii terapeutycznych dla pacjentów z CKD, dla których opcje leczenia są obecnie ograniczone.

Czy odkrycia zmienią strategię leczenia CKD?

W podsumowaniu, badanie pokazuje, że Vinpocetyna skutecznie zwalcza TIF w indukowanej adeniną CKD u szczurów poprzez łagodzenie procesu EMT i zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G2/M. Może to wynikać z hamowania ekspresji DNMT1, co z kolei przywraca ekspresję Klotho w nerkach i następnie równoważy działanie β-kateniny i jej docelowych genów fibrotycznych (Snail 1 i MMP7). Autorzy przewidują, że ich wyniki mogą stanowić cenne wskazówki dla badań klinicznych.

Przedstawione badanie otwiera nowe możliwości w leczeniu CKD, wskazując na potencjał terapeutyczny Vinpocetyny jako leku modyfikującego przebieg choroby poprzez hamowanie procesów fibrotycznych. Konieczne są jednak dalsze badania kliniczne, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tego podejścia u pacjentów z CKD.

Warto również zauważyć, że badanie to podkreśla znaczenie badań interdyscyplinarnych łączących nefrologię, farmakologię i biologię molekularną w poszukiwaniu nowych rozwiązań terapeutycznych. Odkrycie roli szlaku DNMT1/Klotho/β-katenina w patogenezie TIF oraz możliwości jego modulacji przez Vinpocetynę stanowi przykład, jak dogłębne zrozumienie mechanizmów molekularnych może prowadzić do innowacyjnych terapii.

Podsumowanie

Badania naukowe wykazały, że Vinpocetyna, znany inhibitor fosfodiesterazy typu 1, może skutecznie hamować rozwój zwłóknienia śródmiąższowo-kanalikowego w przewlekłej chorobie nerek. W przeprowadzonych eksperymentach na szczurach z CKD indukowaną adeniną, Vinpocetyna wykazała znaczącą poprawę funkcji nerek, co potwierdzono obniżeniem poziomów mocznika i kreatyniny oraz redukcją markerów uszkodzenia kanalików nerkowych. Substancja działa poprzez hamowanie procesu transformacji nabłonkowo-mezenchymalnej oraz modulację szlaku DNMT1/Klotho/β-katenina. Vinpocetyna skutecznie zwiększa ekspresję białka Klotho w nerkach, jednocześnie zmniejszając ilość białka DNMT1, co prowadzi do zahamowania procesów fibrotycznych. Badania potwierdziły również przeciwzapalne właściwości Vinpocetyny, które przyczyniają się do jej działania ochronnego w nerkach. Te odkrycia otwierają nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu CKD, szczególnie że Vinpocetyna jest już stosowana klinicznie w innych wskazaniach i charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa.

Bibliografia

Abdelfattah Amira Mohammed, Mohammed Zeinab A., Talaat Aliaa, Samy Walaa, Eldesoqui Mamdouh and Elgarhi Reham I.. A PDE1 inhibitor, vinpocetine, ameliorates epithelial-mesenchymal transition and renal fibrosis in adenine-induced chronic kidney injury in rats by targeting the DNMT1/Klotho/β-catenin/Snail 1 and MMP-7 pathways. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 2024, 398(3), 2769-2781. DOI: https://doi.org/10.1007/s00210-024-03393-0.